2000年被TVB第十四期艺员训练班录取;2001年客串古装武侠剧《碧血剑》和古装穿越情感剧《寻秦记》;2002年出演《
冲上云霄》饰演Billy并客串古装神话剧《天子寻龙》、都市情感剧《
流金岁月》和古装情感剧《再生缘》等多部电视剧。
2005年主演古装剧《西厢奇缘》,饰演唐德宗;2006年凭借《本草药王》中庞宪一角获得万千星辉颁奖礼飞跃进步男艺员奖;同年参演《女人唔易做》和《爱情全保》,分别饰演高志力和郭富勤。
2007年在《律政新人王2》中饰演辛万军,这是马国明首次担任男主角并在台庆中凭借”MK“一角入围万千星辉颁奖礼最受观众喜爱的男角色奖;同年参演《十月初五的月光》和《师奶兵团》。
2008年马国明在时装剧《甜言蜜语》中担任男主角梁启言、在古装武侠爱情剧《
少年四大名捕》中饰演男主铁手并主演《古灵精探》和《太极》;同年客串《师奶股神》和《尖子攻略》。
2009年,马国明与郑嘉颖、元秋、杨怡、李诗韵等人出演民初武侠剧《铁马寻桥》,马在剧中饰演身患哮喘的武师顾汝棠,该角色也入围2010年“万千星辉颁奖礼观众最喜爱男角色”。2010年6月份马国明、林峰、杨怡等
主演的《谈情说案》播出,马国明饰演风流倜傥、多情正义的高级督察losir;同年在台庆剧《公主嫁到》中扮演小官媒。
2011年马国明在《女拳》饰演大汉奸游三水以及在《紫禁惊雷》中饰演奸角裕亲王。
2012年2月13日,由其与杨怡主演的时装医务剧《oncall36小时》播出,马国明饰演男一号张一健,该剧大结局单集平均收视37点,最高39点。马国明凭借该剧获得Astro我的最爱电视男主角奖和万千星辉颁奖礼我最喜爱的电视男角色奖。
2013年马国明主演的《OnCall36小时Ⅱ》播出并凭借该剧获得万千星辉颁奖礼艺人眼中的视帝奖。
2014年马国明在《寒山潜龙》饰演朱长胜;同年与杨怡一同参演《宦海奇官》担任第一男主角杜振锋。